DRACO - et potensiellt revolusjonerende VIRUS-medikament

[G]

Illustrert Vitenskap nr. 7/2012 hadde følgende artikkel om forskning ved MIT:

 

Draco slår alle virus sjakkmatt

 

I årevis har forskere drømt om å finne et universalmiddel mot virus. Og nå ser det faktisk ut til å lykkes. Biologer ved MIT har nemlig skreddersydd et nytt superprotein, som i første omgang gjenkjenner virus i en infisert celle og deretter tvinger cellen til selvmord slik at viruset ikke kan spre seg.

 

1928

Alexander Flemming oppdaget penicillin og fant dermed en effektiv kur mot infeksjonssykdommer. BAKTERIER.

 

2011

Todd Rider skapte superproteinet DRACO, som kanskje kan sette en stopper for den lange rekken av virussykdommer. VIRUS.

 

Ved å sette sammen deler fra to naturlige proteiner har forskere skapt DRACO som har bred virkning mot virus.

 

Celler adlyder virus blindt

 

Virus består utelukkende av DNA eller RNA samt flere kopier av et enkelt eller noen ganske få proteiner. Dermed er de i sin oppbygning mye enklere enn bakterier. Problemet med virus er imidlertid at selv om de biokjemisk sett er en ansamling livløst genetisk materiale omgitt av en proteinkappe, blir de sprell levende når de trenger inn i en celle hos en plante eller et dyr.

 

1. Et virus består av ett eller ganske få proteiner som beskytter det lille genomet. På egen hånd er genene helt livløse og inaktive.

 

2. Når virus infiserer en celle, går den beskyttende kappen i stykker og virusgenomet føres inn i cellekjernen. Cellen stiller maskineriet til rådighet, og virusgenene avkodes og kopieres.

 

3. Det fører til masseproduksjon av virusgenomer og kappeproteiner, som pakker seg til nye viruspartikler.

 

4. De nye viruspartiklene er i seg selv inaktive, men på grunn av det store antallet og den infiserte cellens svekked tilstand sprenges cellen til slutt. Dermed slipper virus ut og kan infisere enda en celle.

 

Takket være vaksine kunne verden erklæres poliofri i 2008.

 

Vaksiner er det foretrukne våpenet

 

I dag finnes det to våpen mot virus: vaksiner og antiviral terapi. Vaksiner stimulerer immunsystemet til f.eks. å danne antistoffer mot virus. Fordi vaksiner gjenkjenner virus på detaljer i proteinet, virker de ikke mot mutert virus. Antiviral terapi griper inn i virusets livssyklus og gjør det vanskelig å spre seg. Men viruset blir sjelden eliminert.

 

Vaksine vs Tidspunkt for ordinering --> Gis forebyggende

Vaksine vs Varighet --> Flere år eller hele livet

Vaksine vs Bekjemper virus før det oppformeres --> I visse tilfeller

Vaksine vs Virker mot --> Bestemt virus eller stamme av virus

Vaksine vs Virkning --> Dreper virus eller den infiserte cellen

Pris --> Billig

 

Antiviral Terapi vs Tidspunkt for ordinering --> Gis akutt ved infeksjon

A.T. vs Varighet --> Få timer

A.T. vs Bekjemper virus før det oppformeres --> Nei

A.T. vs Virker mot --> En gruppe virus

A.T. vs Virkning --> Forsinker virusets livssyklus

Pris --> Dyr

 

Det nye DRACO vs Tidspunkt for ordinering --> Gis akutt ved infeksjon eller forebyggende ved høy infeksjonsrisiko

DRACO vs Varighet --> Få dager

DRACO vs Bekjemper virus før det oppformeres --> Ja

DRACO vs Virker mot --> Stort sett alle virus

DRACO vs Virkning --> Tvinger den infiserte cellen til selvmord

Pris --> Dyr

 

De værste morderne

 

Det er vanskelig å peke ut verdens verste virus fordi de kan være motbydelige på hver sin måte. Noen virus f.eks. dødelige hvis man ikke kommer til behandling, mens de er relativt ufarlige hvis pasienten behandles i tide. Andre virus er ofte harmløse for den enkelte, men tar likevel livet av mange fordi de er så vanlige.

 

HIV

Årlige dødsfall: 1.800.000

Smitte: Sykdommen overføres gjennom blod og andre kroppsvæsker som f.eks. sæd.

Vaksine: Ingen. Behandling svekker symptomer.

 

INFLUENSA

Årlige dødsfall: 500.000

Smitte: Sykdommen smitter ved små dråper gjennom luften eller via direkte kontakt.

Vaksine: Det finnes vaksine, men den må gis og nyutvikles hvert år.

 

RABIES

Årlige dødsfall: 55.000

Smitte: Sykdommen overføres med bitt fra hunder, flaggermus og andre pattedyr.

Vaksine: Vaksine finnes.

 

EBOLA

Årlige dødsfall: under 100

Smitte: Sykdommen overføres fra syke aper til mennesker, f.eks. når de spiser apekjøtt. Mellom mennesker smitter ebola via kroppsvæsker.

Vaksine: Det finnes ingen vaksine.

 

KOPPER

Årlige dødsfall: I dag dør ingen fordi sykdommen er utryddet, men tidligere drepte den rundt 2.000.000 mennesker i året.

Smitte: Sykdommen overføres via luften.

Vaksine: Det finnes en vaksine som effektivt har utryddet sykdommen.

 

Ebola er dødelig for 90 prosent av dem som smittes. Ebola utbrudd i Uganda i 2007 (bilde der leger undersøker pasient)

 

 

Siden Alexander Flemming oppdaget penicillin i 1928, har legene hatt et fantastisk våpen mot nesten alle former for sykdomsfremkallende bakterier, ettersom penicillin og de tallrike andre typene antibiotika som forskerne senere har utviklet, virker bredt og angriper trekk som mange bakteriearter har til felles. Et slik universelt legemiddel har man ennå ikke mot virusinfeksjoner, og hvert enkelt virus bekjempes derfor med helt spesielle, skreddersydde medikamenter. Fordi virus samtidig muterer uhyre kjapt, kan det være vanskelig å fremskaffe virksomme og langtidsholdbare våpen mot de utallige og ulike virussykdommene.

 

I flere tiår har forskerne derfor vært på jakt etter et karaktertrekk som er felles for mange forskjellige virus, og som kan brukes som mål for en ny og effektiv behandling. Det felles karaktertrekket må samtidig være så viktig for alle de ulike virustypene at de ikke kan tillate seg å endre på det ved å mutere. Det må likeledes være unikt for dem slik at det nye legemiddelet utelukkende angriper viruset. Til nå har forskerne forsøkt å la sine målrettede legemidler sikte mot bestemte proteiner som virus bruker til å bygge opp sin beskyttende kappe, eller til kopiering og avlesing av gener. Disse strategiene har imidlertid ikke vært så effektive eller langtidsholdbare som ønsket, ettersom virus med letthet gjør sine proteiner ugjenkjennelige for legemidlene ved bare å endre dem en liten smule.

 

Med biologen Todd Rider i spissen gikk en gruppe forskere ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) derfor i en helt ny retning, nemlig mot virusets genetiske arvemateriale, og i fjor kunne de offentliggjøre de første resultatene for et svært lovende legemiddel som virker mot stort sett alle typer virus. De amerikanske forskerne kaller medikamentet sitt for DRACO, og det har vist seg å beskytte celler mot minst 15 vidt forskjellige virus som forårsaker sykdommer som indre blødninger, influensa og denguefeber. Det potensielle legemiddelet er også testet på mus, og hos dem ga det opptil 100 prosent beskyttelse mot influensaviruset H1N1. Todd Rider er heller ikke i tvil om at han er kommet på sporet av et virkelig superprotein.

 

"DRACO har potensial til å revolusjonere behandling og forebygging av stort sett samtlige virussykdommer fra forkjølelse til ebola. Og fordi DRACO har så bred effekt mot virus, gir det håp om at det også vil virke mot helt nye eller muterte virus, for eksempel som ved SARS-epidemien i 2003"

 

Arvematerialet viser vei til virus

 

DRACO utnytter det faktum at virus lagrer og benytter sitt genetiske arvemateriale på en annen måte enn mennesker og dyr. Menneskets gener ligger for eksempel i kromosomene som dobbeltstrenget DNA, og når det skal avleses, blir det oversatt til enkeltstrenget RNA. Hos mange virus består genomet av lange, dobbelstrengete RNA-molekyler. Denne typen arvemateriale finnes bare hos mennesker i form av korte biter med en lengde på rundt 23 basepar, mens de hos virus, for eksempel de diarèfremkallende rotaviruset, som regel danner molekyler som er flere tusen basepar lange. Andre virus som hiv og herpesvirus, lagrer sitt genetiske arvemateriale i form av henholdsvis DNA eller enkeltstrenget RNA, men når de skal kopiere eller avlese genene sine, omdannes genomet kortvarig til et mellomprodukt som består av dobbeltstrenget RNA. De lange kjedene av dobbelstrenget RNA er altså et unikt trekk for stort sett alle virus vi ønsker å beskytte oss mot. Fordi de samtidig er svært avhengige av denne typen arvemateriale for å kunne gjennomføre sin livssyklus, har de problemer med å omgå et legemiddel som målrettet sikter seg inn mot dobbelstrenget RNA.

 

Det er imidlertid ikke nok at legemiddelet kan kjenne igjen et virus, det må også være i stand til å eliminere den påviste fienden. Todd Rider tenkte derfor at et ideelt virusbekjempende måtte bestå av to halvdeler der den ene var et slags sporingssystem som gjenkjenner virus på det dobbeltstrengete RNA-et, mens den andre halvdelen måtte være en modermekanisme som tok livet av viruset.

 

Det viste seg at naturen var kommet forskerne i forkjøpet og allerede hadde utviklet flere av den typen målsøkende våpen. Mennesker produserer en rekke forskjellige proteiner der den ene delen kan kjenne igjen lange kjeder av dobbelstrenget RNA, mens den andre delen forsøker å gripe inn i virusets livssyklus ved å hindre det i å oppformere seg, eller utløser en form for alarm som aktiviserer forskjellige forsvarsmekanismer. Problemet med mange av disse naturlige forsvarsmekanismene er imidlertid at virus i løpet av flere tusen år har lært å snike seg utenom slik at de unngår å bli truffet, og kan fortsette med å oppformere seg i cellen. Det fikk Todd Rider og kollegene hans til å lure på om det ville være mer effektivt å rette våpenet mot den infisert cellen i stedet for mot det invaderende viruset.

 

Produksjonsanlegget blir ødelagt

 

Virus er så enkle at de i seg selv egentlig ikke kan betraktes som levende vesener, og de er derfor helt avhengige av celler hvis de skal kunne spre seg. Virus benytter altså cellen til å kopiere seg selv, deretter sprenger de cellen og infiserer cellene omkring. Hvis cellen dør umiddelbart etter at den er blitt infisert, har viruset derimot ingen mulighet til å oppformere seg, og infeksjonen vil stanse opp før den i det hele tatt er kommet i gang. En syk celle kan altså redde sine naboceller hvis den kjapt begår selvmord, og det er faktisk en helt grunnleggende mekanisme som kroppen benytter seg av for å beskytte trusler fra infiserte celler. Alle celler er derfor programmert til straks å begå selvmord hvis det skjer noe galt med dem.

 

Selvmordet utløses av en kjedereaksjon der mange forskjellige proteiner aktiverer hverandre ett etter ett som dominobrikker. Under normale forhold starter reaksjonen i den ytterste enden av kjeden, men hvis et protein i midten blir direkte aktivert, kan også det starte kjedereaksjonen, akkurat som når den midterste dominobrikken i rekken velter. Mange av proteinene som inngår i en programmert celledød, kan altså brukes som en slags brytere til å utløse selvmordet. Det utnyttet Todd Rider. Han valgte ut fem forskjellige sporingssystemer til dobbeltstrenget RNA og tre forskjellige brytere i cellenes selvmordsmekanisme, som deretter ble satt sammen på forskjellige måter. Deretter ble det skreddersydde genet injisert i en celle, og den genetiske koden ble omsatt til et superprotein med èn halvdel som kjenner igjen dobbelstrenget RNA i en infisert celle, mens den andre kan "vri på bryteren" og tvinge cellen til å begå selvmord.

 

På denne måten konstruerte forskerne ved MIT syv forskjellige DRACO-superproteiner og testet dem på laboratoriedyrkede celler fra mennesker, aper og mus. Når friske og virusfrie fikk injisert forskjellige DRACO-er, skjedde det i første omgang ingenting. Den delen av superproteinet som skulle få cellen til å begå selvmord, holdt seg altså i ro så lenge det ikke var virus og dermed dobbelstrenget RNA til stede. Men hvis Todd Rider injiserte lange kjeder av syntetisk dobbelstrenget RNA i de samme cellene, begynte de nesten øyeblikkelig å begå selvmord. Det tydet altså på at sporingssystemet i den ene halvdelen av DRACO kjente igjen det dobbelstrengete RNA-et og deretter aktiverte selvmordsmekanismen i den andre halvdelen.

 

Superproteinet virker svært bredt

 

Forskernes neste skritt var å teste DRACOs evner til å kjenne igjen ekte virus og deretter tvinge cellen til selvmord. Nå valgte forskerne å forsøke seg med et helt vanlig forkjølelsesvirus, rhinovirus. Hvis laboratoriedyrkede menneskelige lungeceller som ikke var behandlet med DRACO ble utsatt for rhinovirus, ble de straks infisert, og infeksjonen spredte seg så raskt at samtlige celler i petriskålen var døde etter fire dager. Det bildet ble endret seg totalt hvis forskerne på forhånd hadde behandlet cellene med DRACO. Selv om forkjølelsesvirus benytter enkeltstrenget RNA i genomet sitt - og altså ikke umiddelbart kan kjennes igjen av sporingssystemet - begikk de infiserte cellene raskt selvmord fordi virus som ledd i sin livssyklus dannet det avslørende dobbelstrengete RNA-et. Resultatet var at bare noen ganske få lungeceller døde som en slags martyrer som ofret livet for å beskytte de andre cellene mot det dødelige forkjølelsesviruset.

 

Forsøket viste dessuten at DRACO både kunne forebygge infeksjon og slå ned en etablert infeksjon. Behandlingen var nemlig like effektiv hvis den ble utført seks dager før infeksjonen, som hvis den først ble satt i verk fire timer etter at viruset hadde innledet angrepet. Forskerne kunne faktisk vente med å gi DRACO til tre dager etter infeksjonen, men i det tilfellet var beskyttelsen ikke fullt så god, og rundt 40 prosent av cellene mistet livet.

 

De vellykkede forsøkene ble deretter gjentatt ved å utsette ti andre celletyper for ni helt forskjellige virus som står bak sykdommer som influense, hjernebetennelse, dengufeber, indre blødninger og luftveisinfeksjoner. Disse virusene resulterte ikke bare i hver sine sykdommer, men er også fundamentalt forskjellige i biologisk betydning. Noen av dem bruker for eksempel enkeltstrenget RNA som genetisk arvemateriale, mens andre bruker dobbeltstrenget RNA eller DNA, og deres naturlige verter er alt fra mennesker via flaggermus til mus. Til tross for virusenes ulikheter var de nye superproteinene supereffektive i alle sammenhenger og klarte å holde cellene unna virusangrep. Effekten var svært tydelig, for de forskjellige virusene sprengte alle ubehandlede celler etter noen få dager slik at de bokstavelig talt forsvant fra petriskålen. Til gjengjeld levde de aller fleste DRACO-behandlede cellene videre i beste velgående.

 

De syv forskjellige typene DRACO forskerne prøvde ut var stort sett like effektive og reddet nesten alle cellene fra å bli infisert av virus. Men det fantes enkelte unntak. Superproteinet som inneholdt et sporingssystem av typen RNasel, klarte for eksempel bare å redde rundt halvparten av cellene fra forkjølelsesvirus. Det såkalte adenoviruset hadde også et visst hell med seg i å unngå en av selvmordsmekanismene av typen FADD, og dermed klarte viruset å infisere en tredel av cellene.

 

En av de mest suksessrike variantene av DRACO var satt sammen av sporingssystemet PKR og selvmordsmekanismen Apaf. PKR kjenner igjen dobbeltstrenget RNA-molekyler som danner lange kjeder på minst 30-50 basepar, og i naturlig utgave utgjør det den ene halvdelen av en forsvarsmekanisme der den andre halvdelen svekker virusets evne til å avkode arvematerialet sitt til proteiner. Apaf er en helt sentral "bryter" i kjedereaksjonen som fører til cellenes selvmordsmekanisme, og den helt spesielle betydningen illustreres av at den er funnet i alle dyr - helt fra den minste lille rundorm til mennesket.

 

DRACO har stor effekt på mus

 

Hittil hadde forskerne bare vist at DRACO var uhyre effektiv til å hindre en virusinfeksjon i å spre seg i cellekulturer dyrket i laboratoriets petriskåler, og det neste naturlige skrittet var derfor å teste effekten i en levende organisme. Forskerne injiserte derfor sitt superprotein i magen på mus, og derfra spredte det seg til lungene, nyrene og i særlig grad til leveren, uten at dyret tok noen skade av det. Dyrene ble deretter infisert gjennom nesen med influensavirus A (H1N1), som i 2009 ble kjent som svineinfluensa og raskt spredte seg som en epidemi over store deler av verden. Mens viruset i løpet av bare ni dager tok livet av 80-94 prosent av alle de ubehandlede musene, gikk det mye bedre for mus som hadde fått DRACO på forhånd. Superproteinet, som var satt sammen av PKR og Apaf, reddet 64-77 prosent av musene, mens en annen variant av DRACO som hadde RNasel, som sporingssystem, reddet samtlige mus fra å dø av influensa.

 

DRACO er altså spesiellt effektiv til å bekjempe alvorlige og til og med livstruende virusinfeksjoner, men den virkelige styrken ligger i at det kan brukes til behandling av stort sett alle typer virus.

 

"Vi har vist at DRACO er effektiv mot virus uansett om de benytter DNA, dobbeltstrenget RNA eller enkeltstrenget RNA som arvemateriale; om arvematerialet er beskyttet av en membrankappe eller ikke; om de oppformerer seg i cellenes cytoplasma eller kjerne, og om de normalt infiserer mennesker, flaggermus eller gnagere," forklarer Todd Rider.

 

De vellykkede forsøkene på mus og cellekulturer gir naturligvis håp om DRACO også kan bli et effektivt våpen i bekjempelsen av virusinfeksjoner hos mennesker. Kliniske undersøkelser skal først og fremst avgjøre om superproteinene er helt ufarlige for oss og bare tvinger de cellene til selvmord som er blitt infisert av virus. Men de skal også sikre at DRACO kan komme frem til alle kroppens virusinfiserte celler, og at superproteinet når frem i tide før infeksjonen har satt seg godt fast og dermed blir vanskeligere å bekjempe.

 

Det kommer nok derfor til å gå minst 10 år før vi kan forvente å finne det nye superproteinet i hyllene på apotekene. Men til gjengjeld venter det oss kanskje den største revolusjonen siden penicillin: Et universalmiddel mot virus, som hvert år vil kunne redde millioner av menneskeliv.

 

Finn mer om emnet på www.illvit.no

[vidor]

Interessant. Spesielt det at celler tar opp et intakt protein som har denne egenskapen via å være innsprøytet direkte i magen. Dvs at det er en enkel leveringsmekanisme og opptaksmekanisme. Det å masseprodusere proteiner er løst for lenge siden.

 

Det jeg tenke på i forhold til at dette er så genereisk er jo at det allerede lurer en masse virus rundt i kroppen, og hva er konsekvensen av det. Det å ha et protein som knerter alle virus bare det blir tatt opp i en celle høres litt skummelt ut.

[G]

Interessant. Spesielt det at celler tar opp et intakt protein som har denne egenskapen via å være innsprøytet direkte i magen. Dvs at det er en enkel leveringsmekanisme og opptaksmekanisme. Det å masseprodusere proteiner er løst for lenge siden.

 

Det jeg tenke på i forhold til at dette er så genereisk er jo at det allerede lurer en masse virus rundt i kroppen, og hva er konsekvensen av det. Det å ha et protein som knerter alle virus bare det blir tatt opp i en celle høres litt skummelt ut.

 

Jeg er enig i bekymrelser for, hva er egentlig dette og på hvilken måte kødder dette syntetiske produktet til kroppen. Men, ordlyden av det hele høres unektelig meget spennende ut.